药物不良反应

性别是一个危险因素

主编

DR T R RAMANUJAM m.d.， c.i. .生物学(伦敦)

药理学的性别效应

什么是药物不良反应?

跳过一章

一种药物在一定剂量下产生的任何有害的、非预期的和不受欢迎的效果�人类是为了预防、诊断或治疗的目的。

食品及药物管理局的定义与人类使用药物相关的任何不良事件，无论是否被认为与药物相关，包括以下:

在专业实践中使用药物过程中发生的不良事件，
������不良事件——无论是意外还是故意的药物过量，
������药物滥用导致的不良事件，
������不良事件——从停药，
������任何预期药理作用的重大失败。

概率

• 明确的
• 可能的
• 可能的
• 怀疑

基于文献中存在的结论性报告，阴性的减挑战，阳性的再挑战，替代原因，阳性的剂量反应关系，时间关系，以及毒性药物浓度的存在。

严重程度��

——温和�-�对症治疗，改变剂量，不改变药物
�-�Moderate�-�药物治疗的改变
�-�年代evere�-�可能导致衰弱或死亡的意外的不幸。

各种动物研究的结果表明，在药物代谢和消除方面的显著性别差异确实为基于性别的人类研究提供了动力。�
最近在药物代谢特异性同工酶特征方面的进展为初步鉴定受性别影响的酶系统铺平了道路。�目前有限的研究显示明显的CYT P₄₅₀(cyp3a4)活性在雌性中高于雄性，而其他酶在雄性中升高。�男性和女性对不同的药物表现出不同的药效学反应，可能是因为药物的治疗范围较低。

除性别外，药物代谢的性别差异也可能在增加女性药物不良反应中发挥作用。

女性特定的问题，如怀孕，更年期，月经可能对男性有深远的药物影响。�一些临床意义重大的药物，如抗癫痫药物的增加消除降低其在怀孕期间的疗效，口服避孕药干扰许多药物的代谢，相反，某些药物会损害避孕效果。

在过去，妇女参与临床研究的人数较少。�妇女最初被排除在生育潜力期的临床研究之外。�FDA将其从I期延长至II期早期。

女性和男性对药物的代谢和反应相似的假设不再成立，而且怀孕、绝经、口服避孕药等明显的性别特异性事件也深刻地影响了药物代谢，从而影响了反应。�现在回到动物研究，我们知道雌性大鼠在CYP3A4同工酶水平上存在很大的性别差异。�这一观点和其他观点应该为性别问题提供动力�基于人类的研究。

a.性别在质和量上的差异:

身体舱-男性体重增加，体重的差异是由于身体的水空间、肌肉质量、器官血流量和器官功能，这些都可以改变药代动力学特征。�女性的体脂比例往往更高;(V_d亲脂性物质如曲唑酮，舒芬太尼)。

在极端肥胖中，显著的PCK药物改变可见V_d女性-低V_d对于乙醇，高V_d安定。

即使对体重差异、瘦体重、体表面积、性别差异进行校正，药物代谢仍存在显著性差异，其原因包括:肝代谢-苯二氮卓类药物-性别在药物代谢和PCK中的复杂作用。

Granblatt等人和Ochs等人观察到年轻女性的地西泮总和游离肝清除率高于年轻男性。�地西泮的Vd更高。�

年龄的增长会降低男性的地西泮肝脏清除率，但对女性没有影响。

这种清除会受到吸烟和其他药物等因素的影响。�女性对阿普唑仑的清除率也高于男性。�男性对唑西泮、替马西泮、氯地氮环氧的清除率增加。�然而，在硝西泮、溴唑安定、三唑安定和劳拉西泮组中没有观察到性别差异。

上述研究发现存在以下不足:

• 全身药物代谢有明显的性别差异。
• 药物吸收和首过代谢的性别差异(因为大多数研究是用po给药进行的)。
• 老龄化造成的变化可能是性别特有的
• 相同药理学类别(具有相似结构)的药物可能表现出显著的性别差异，如下图所示:

i)替马西泮和唑西泮结合代谢后，男性的作用大于女性。

(二)硝西泮由硝基还原基团代谢，无性别差异。

iii)其他苯二氮卓类药物主要通过与CYP同工酶的氧化代谢代谢，女性比男性多

b)细胞色素�P₄₅₀：

非那酮(安替比林)代谢的性别差异显著。�在人类肝脏酶CYP3A4中负责50%以上的药物包括环孢素、奎宁、硝唑、氨苯砜、红霉素、利多卡因、曲利安霉素和年轻女性的1-4倍。

酶特异性CYP3A4介导n -去甲基化。

CYP3A4还参与类固醇激素的氢化反应，从而快速消除预地龙。(由于肝间清除率的差异)。

CYP3A4:替利扎德，维拉帕米，地西泮男性多20%咪达唑仑CYP3A4失活女性快20-40%类固醇激素水平的性别差异。
孕酮激活CYP3A4。�类固醇激素通过基因表达激活CYP同工酶。

CYP2D6参与普萘洛尔、替莫洛尔、墨西替丁、氟卡奈、可待因、右美沙芬的代谢均表现出遗传多态性，但氯丙咪嗪在男性中的遗传多态性无性别差异。
环氧化由CYP2D6介导，侧链裂解由CYP1A、CYP2C介导。
CYP2D6作用于男性的Ondonsetron作用更快，与普萘洛尔有显著性差异。

CYP2C19与甲苯妥英、甲磷巴比妥、奥美拉唑、普萘洛尔联用在男性中更大或更高，而与吡罗克康联用在女性中更高。

CYP1A2参与茶碱的氧化，女性的CYP1A2水平较低，吸烟会诱导这种酶，因此硫噻吩在男性中更快。

因此，性别、吸烟和年龄都会影响茶碱代谢。�由于CYP1A2的报告相互矛盾，现阶段还不能确定其在性别差异中的意义。

c)结合:

CYP介导的羟基化步骤是速率限制。�替莫扎泮、恶西泮在男性体内的清除率较快，因为其M:F的清除率比为1.5:1。

女性地高辛清除率低12%。

男性葡萄糖酰转移酶活性高，因此对乙酰氨基酚的清除率比男性高22%。

女性氟尿嘧啶脱氢酶代谢降低。

肾消除?

• 滤过性——男性更大
• 男性分泌更大
• 再吸收，没有区别。

d)蛋白质结合<

较不显著的α - 1酸糖蛋白被雌激素降低，因此女性蛋白结合水平较低，例如华法林。

e)吸收

性别影响胃排空时间和肠道过渡时间。�女性的胃alc脱氢酶降低，口服阿司匹林的速度更快，IM阿司匹林的速度更慢。�女性的生物利用度较高(阿司匹林)，男性对铜的吸收减少。

f)肺路

女性对铬钼酸钠和利巴韦林的肺吸收减少

g)药效学

抗精神病药物-妇女更大的损害和增加的不良反应，因此提倡低剂量。
丙咪嗪——男性反应更好。
恐慌症发作，男性三环患者更容易发作
�������������������
男性血小板结合帕罗西汀(5HT拮抗剂)的受体位点比女性少
CVS药物增加妇女不良反应和增加抗血栓作用。
阿曲库铵增加预兆反应。
甲基强的松龙的性别差异，在PCK中被药动力学反应抵消，因为如果女性对甲基强的松龙的敏感性增加。
抗炎活性与萘普生，吡罗西康妇女显示更大的不良反应。

h)临床意义

由于剂量较大，TI宽的药物不需要调整剂量，只有TI窄的药物才需要调整剂量。

我)性别特异性疾病

绝经期雌激素和/或孕激素治疗可降低骨质疏松症的风险，减少心血管疾病和子宫内膜癌的风险。�女性的衰老比男性明显。
女性阿芬太尼清除率呈负相关(CYP3A4与绝经期减少有关)。�老年雌激素代谢降低，绝经后妇女强的松龙清除率降低。�绝经期雌激素替代不能逆转enz状态，但对PCK有不同的影响Ex:强的松龙，抗炎类固醇和减少吡罗克康清除率。�钙吸收因绝经状态而受损。

ii)口服避孕药可改变其他药物的代谢

干扰口服避孕药的药物:
1.增加肝脏代谢
2.减少肝肠循环吸收:干扰口服避孕药的药物:
1.增加肝脏代谢
2.减少肝肠循环吸收:

一)利福平，苯巴比妥恩，苯妥英
b)�口服避孕药类固醇被肠道菌群水解后进行广泛的肠肝循环，释放出游离激素。�抗生素降低肠道菌群，降低口服避孕药的效果——青霉素、四环素、头孢菌素降低口服避孕药的效果。

口服避孕药会影响新陈代谢
1 .�大多数口服避孕药中的乙基含量类固醇是CYT P的自杀灭活剂₄₅₀CYP3A4等同工酶失活降低环孢素、糖皮质激素和茶碱的肝脏代谢(程度达30%或以上)。
o - cs增加葡萄糖苷酰转移酶- Ex:对乙酰氨基酚偶联增加45%，唑西泮、替马西泮和阿司匹林等。

iii)月经周期

甲喹酮清除率在中期增加两倍
甲基强的松龙也有类似的效果
对乙酰氨基酚的T′在周期中期缩短
苯妥英清除率在周期结束时增加。
药物吸收也受周期的影响:吸收�酒精阿司匹林在月经中期减少

(四)妊娠

抗癫痫-更快消除-增加发病率癫痫发作。
苯妥英、卡马西平、苯巴比妥更快消除
Betalactam抗生素消除更快
由于黄嘌呤氧化酶和N乙酰转移酶的降低，咖啡因的清除率提高了200%，清除率降低了705。
由于怀孕期间类固醇的变化而引起的交替:
增加的孕激素抑制CYP1A2，增加CYP3A4。

临床意义
在怀孕、口服避孕药、更年期和月经周期阶段，在处理过程中PCK和药理学方面都有改变，因此治疗范围窄的药物剂量调整是必要的。�药物疗效或毒性的突然变化应引起性别现象的怀疑。
预计药物代谢的性别差异可能成为决定药物剂量的重要因素，较窄的治疗范围可能会增加在不良反应在人的发生率